История развития Фотодинамической терапии (ФДТ)

ФДТ  имеет многолетнюю историю развития и основывается на ряде открытий конца IX и начала XX в.в. 

Прародительницей  ФДТ является  гелиотерапия.  С незапамятных времен Солнце воспринималось как источник света, тепла и жизни. Использование естественного света в лечебных целях, вероятно, так же старо, как само человечество. Целительные свойства солнечного света  были известны  ещё в древнем Египте, Греции и Индии.   Первое использование солнечных лучей в профилактических и лечебных целях  относят к эпохе правления фараона Аменхотепа IV (предположительно с 1375 по 1358 г.г. до н. э.), который поклонялся солнцу.  Во времена своего правления он строил башни, посвященные богу солнца Атону, у которых отсутствовала крыша, и солнечные лучи могли свободно проникать внутрь башен.  Фараон принял имя Эхнатон, что значит «угодный солнцу». 

В Священной книге древних индусов  «Атхарва-веда», созданной в 1400 г. до н.э., было описано лечение кожных заболеваний, таких как псориаз и витилиго(книга Веда).С использованием природных (экзогенных) фотосенсибилизаторов для усиления эффекта гелиотерапии. В качестве фотосенсибилизатора применялись растения, содержащие псоралены (зверобой, петрушка, пастернак и др.) При витилиго, псоралены наносили на депигментированные  участки кожи человека, после чего они подвергались воздействию солнечного света. В результате этого на местах воздействия появлялась пигментация по типу солнечного загара. Гелиотерапия  упоминалась  и  Геродонтом  — «Отцом солнцелечения » (V век до н.э.). 

Первым врачом, пропагандировавшим гелиотерапию как метод лечения, можно считать Гиппократа, который основал первую клинику, где в открытых  на юг галереях  людпоправляли  здоровье, принимая солнечные ванны. 

Врачи Древнего Рима (Авл Корнелий Цейс), как и врачи древней Греции, назначали солнцелечение при кожных болезнях,  при открытых переломах, при последствиях оспы и других заболеваниях. В средние века, в связи с распространением строгих канонов в отношении обнаженного тела и ухода за ним, лечебные свойства гелиотерапии были забыты.  Однако, в древних книгах, таких как «Канон врачебной науки» — энциклопедии теоретической и клинической медицины, написанной персидским, учёным, философом и  врачом Абу Али ибн Сина (Авиценна) (ок. 980-1037 г.г.), утверждалось, что воздействие солнечного света является целебным при многих заболеваниях.

«Канон врачебной науки» долгое время считался настольной книгой европейских врачей.  В конце ХIV в. на берегах Средиземного моря во время эпидемии чумы солнечный свет применяли в гигиенических целях.  В медицинских книгах сохранились многочисленные упоминания об этом, но лечебные свойства света были забыты более чем на тысячелетие.

Лишь в 1774 году француз Фор опубликовал свою научную работу о терапевтических свойствах солнечного света на открытые язвы ног. Начиная с ХIX в., врачи стали активно экспериментировать и применять солнечные ванны.  В 1892 году американский врач Maker получил патент на «электрический аппарат для лечения  болезней разного рода». В России светолечение связано с именами таких врачей как С. Ф. Штейн и  Г.И. Гачковский, которые первыми указали на болеутоляющее действие света электрической лампочки; А.В. Минин, описавший целительные свойства синего света; П.В. Эвальд и Козловский, которые в 1891 году использовали свет от дуговой лампы для лечебных целей;  А. Н Маклаков, в 1889 году подробно описавший фотохимические процессы воспаления кожи под влиянием света электрической дуги. [2, 4].Современные представлениями  о ФДТ связаны с именем датского физиотерапевта — Нильса Роберга Финсена (1893-1894 г.г.), описавшего метод использования красного света для лечения последствий оспы и туберкулеза кожи (волчанка),  и в 1903 году возглавившего в Копенгагене  институт светолечения.  В  1903 году Финсену,  за  заслуги в лечении болезней с помощью концентрированного светового излучения, была присуждена нобелевская премия. 

До прошлого столетия роль кислорода в процессах фотосенсибилизации и в фотохимических реакциях с  использованием псораленов была неизвестна.

Явление, названное  фотодинамическим действием, было открыто  в 1898  году студентом  Мюнхенского фармакологического университета — Оскаром Раабом (O.Raab)и профессором Херманном фон Таппайнером. 

Суть открытия состояла в том, что при достаточно высокой интенсивности света в поле микроскопа, клетки парамеции (Paramecium-инфузории туфельки), окрашенные акридином или другими флюоресцирующими  красителями, прекращали движение и погибали. Причем спектр действия этого эффекта соответствовал спектрам поглощения красителей. Открытый ими процесс получил название кислородозависимой фотодинамической реакции. 

Таким образом, был обнаружен способ световой регуляции движения и жизнеспособности клеток. Вскоре было доказано, что для наблюдения этого эффекта необходим кислород. В эти годы появился термин «фотодинамический эффект», отражающий  фундаментальный  фотобиологический процесс, характеризующий  ФДТ. 

В 1903 году, базируясь на новых знаниях о фотодинамике, H. Tappeiner и H. Jesionek провели первый сеанс фотодинамической терапии пациенту с  раком кожи. В качестве фотосенсибилизатора использовался эозин, а в качестве источника облучения — свет от  дуговой лампы.  В 1905 г. таким образом, они пролечили  и описали 4-х пациентов, констатировав отсутствие у них рецидивов в течение года.

Тогда же H. Тappeiner и A. Jodlbauer ввели термин «фотодинамическое действие».  

Вскоре появились первые сообщения о фототерапии рака.  Первые  работы с использованием гаматопорфирина в качестве ФС связаны с именем известного исследователя W. Hausmann. Диагностическое значение флюоресценции в ультрафиолетовом (УФ) свете эндогенных порфиринов было показано в 1924 году и свидетельствовало об их накоплении в ткани экспериментальных опухолей. [14].Вместе с тем, первые, хорошо аргументированные данные о «фотонекрозе»  опухолей, были получены лишь в 1942 году. Важным событием, предопределившим развитие ФДТ, явилась разработка ФС — производного гематопорфирина с улучшеными свойствами, получившего название HpD. Было установлено, что при введении этого вещества, оно накапливается в различных опухолях, которые при этом флюоресцировали в красном диапазоне при облучении ультрафиолетом, что в последующем позволило предложить  HpD  с диагностической целью. 

Определяющим моментом в  развитии  ФДТ стало открытие использования гематопорфирина с терапевтической целью, при условии смены облучающего света с ультрафиолета на свет видимого диапазона. Именно тогда и был впервые применен термин «фотодинамическая терапия». В начале 1960 года,  Lipson и Schwarts из клиники Мейо, дали начало эре фотодинамической терапии.   Именно в это время стали производиться лазеры для медицинского применения. Первый лазер, примененный в медицине, содержал рубиновый стержень  и излучал свет длиной волны 694 нм. За ним последовали другие лазеры. 

Современные успехи данного вида лечения во многом обязаны не только фундаментальным открытиям в биологии и медицине, но и прогрессу в области разработки лазеров.  В 1964 году отечественные  ученые Н. Г. Басов и А. М. Прохоров и американский ученый Чарлз Хард Таунс  получают нобелевскую премию  за создание излучателей и усилителей на лазерном принципе.

В 1966 г. было проведено флюоресцентная диагностика и первое фотодинамическое лечение пациентки с раком молочной железы. 

 В 1976 году  ФДТ была впервые успешно применён в США для лечения рака мочевого пузыря. В результате ФДТ у пациента наблюдался селективный некроз рецидивирующей папиллярной опухоли мочевого пузыря; нормальная слизистая при этом не была повреждена. 

В 1978 г. Т.J. Doughertyetal.  пролечив методом ФДТ 113 кожных и подкожных злокачественных опухолей, описали развитие частичного или полного некроза в 111 наблюдениях. При лечении этих пациентов  ещё был  использован ламповый источник. 

В 1980 г. впервые было применено воздействие лазерным излучение длиной волны 630 нм. Вплоть до 80-х годов двадцатого столетия, формировались аргументированные представления   о механизмах действия и возможностях использования ФДТ с диагностической и лечебной целью. 

С начала 80-х г.г., ФДТ стала применяться при лечении эндобронхиального рака, опухолей головы и шеи, пищевода, хороидальной меланомы.  

Среди Европейских стран Россия оказалась в числе пионеров в разработке фотосенсибилизаторов, производстве лазерного оборудования и развитии клинической фотодинамической терапии. 

В течение последнего десятилетия  большой интерес в качестве фотосенсибилизаторов вызывают тетрапиррольных соединения, в частности, производных хлорофилла. Впервые водорастворимые производные хлорофилла предложил использовать для медицинских целей E.Snyder (США) в 1942 г. В рамках исследования воздействия хлориновых смесей при пероральном или внутривенном их применении, была отмечена их низкая токсичность, а также наличие у них гипотензивного, антисклеротического, спазмолитического, обезболивающего, противоревматоидного действия.  Это послужило показанием к использованию водорастворимых хлоринов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза и ревматоидного артрита. 

В научной литературе об использовании производных хлоринового ряда в качестве фотосенсибилизатора  для ФДТ, впервые было заявлено в 1986 году (группа авторов из США — J.Bommer, Z.Sveida, B.Burnhem). 

В России экспериментальные работы по изучению возможности применения фотодинамической терапии и флюоресцентной диагностики начали проводиться с 1984 года. В 1986 году создаётся научно-исследовательский институт лазерной хирургии МЗ СССР. Возглавил институт Скобелкин Олег Ксенофонтович — основоположник лазерной медицины,  врач-хирург, заслуженный деятель науки, заслуженный изобретатель РСФСР, член-корреспондент РАМН, академик ЛАН, основатель Государственного научного центра лазерной медицины. Он объединил усилия ряда научно-исследовательских институтов  физического, химического, биологического и медицинского  профиля  для изучения фармакокинетики и создания первых отечественных фотосенсебилизаторов; изучения молекулярных механизмом фотодинамического эффекта в модельных системах; резорбции прививаемых опухолей, а также для разработки метода ФДТ.    В 1991 году, по инициативе и при непосредственном участии Олега Ксенофонтовича, открывается первое отделение лазерной онкологии и фотодинамической терапии под руководством Е.Ф. Странадко, гдеи начались первые клинические испытания.   В 1992 году была создана лекарственная форма первого отечественного фотосенсибилизатора — фотогема, который относится к группе производных гематопорфирина (МИХТ им. М.В. Ломоносова, профессор А.Ф. Миронов).  В дальнейшем к исследованиям присоединились другие научно- исследовательские институты и клинические базы.  

Важным этапом развития ФДТ в России явилось участие ГНЦ «НИОПИК», где 1994 году были начаты клинические испытания фотосенсибилизатора второго поколения — фотосенса (сульфированный фталоцианин алюминия), разработанного в ГНЦ «НИОПИК» (чл. корр. РАН, профессор  Г.Н. Ворожцов, профессор Е.А. Лукьянец).  

В 1999 году был создан препарат аласенс, синтезированный на основе 5-аминолевулиной кислоты. (ГНЦ «НИОПИК»,  чл. корр. РАН, профессор  Г.Н. Ворожцов, профессор Е.А. Лукьянец). 

В 1994-2001 годах в России были проведены исследования тетрапиррольных макроциклов хлоринового ряда (производных хлорофилла А) в целях выявления структурно-функциональных закономерностей накопления этих фотосенсибилизаторов в опухоли и создания на их основе лекарственных субстанций и форм. В этот же период была разработана технология извлечения из растительного сырья комплекса биологически активных хлоринов, которые содержат в качестве основного компонента хлорин е-6. 

В 2002 и 2004 г.г.  были синтезированы фотосенсибилизаторы второго поколения на основе хлорина е-6 — радахлорин (Radachlorin) и фотодитазин (Photoditazine) (ООО «Радафарма» и  ООО «Ветагранд»).  Препараты представляют собой 0,35%-ный и 0,5 %-ный растворы для внутривенного введения и содержат композицию из трех циклических тетрапирролов хлориновой природы (с гидрированным кольцом D), важнейший из которых (составляющий 80-90% от общего количества) — хлорин е-6.  Радахлорин и фотодитазин, избирательно накапливаясь в тканях, способны разрушать биологические субстраты после возбуждения светом с длиной волны  654-670 нм. Эффективная глубина проникновения света в кожу составляет максимум 7 мм. Препараты имеют высокую степень фототоксичности, связанную с высоким квантовым выходом синглетного кислорода — одного из основных токсических агентов, образующихся под действием света. Сохраняющаяся при этом способность препаратов флюоресцировать оставляет возможность для люминесцентной диагностики очагов неопластического изменения тканей. Кожу облучают светом с любой из длин волн — 406, 506, 536, 608 или 662 нм. — и  регистрируют флюоресценцию на длине волны 668 нм.  Фотосенсибилизаторы хлориновой группы отвечает всем качествам оптимальных  фотосенсибилизаторов. Являются относительно простыми веществами, имеют постоянный состав  и характеризуются высоким «коэффициентом контрастности», то есть накапливаются преимущественно в опухолевых и патологических тканях, имеют низкую «темновую» токсичность,  быстро накапливаются в опухолевой ткани и быстро выводятся из организма.

В начале 90-х годов прошлого века фотодинамическая терапия (ФДТ) в России вошла в онкологическую клиническую практику. Сегодня фотодинамическая терапия применяется при лечении всех локализаций, форм и стадий рака, а также одобрена в качестве паллиативной терапии. 

Метод успешно применяется в онкологии, при раке кожи, и особенно при раке кожи «неудобных» локализаций (угол глаза, веки, ушные раковины, нос, носогубная складка,  волосистая часть головы). Помимо стопроцентного терапевтического эффекта, с помощью ФДТ достигается отличный косметический результат, поскольку заживление дефекта тканей после отторжения опухоли происходит по типу репарации, а не рубцевания. ФДТ успешно применяется при раке орофарингеальной области, раке языка и губы; при предраковых и онкологических заболеваниях шейки матки и вульвы; раке молочной железы; в урологии, при заболевании простаты, полового члена и мочевого пузыря; при раке пищевода и желудка. Как и было сказано выше, ФДТ может применяться при раке любого органа. При более запущенных формах ФДТ может применяться в комбинации с другими методами лечения.   А также ФДТ применяется в качестве паллиативного лечения с целью уменьшения опухоли и гемостаза. 

Сегодня ФДТ широко применяется не только в онкологии, в дерматологиидля лечения псориаза, витилиго, акне и других заболеваний кожи, в артрологии, гинекологии, урологии, хирургии и других областях медицины.